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Clonage : risques et espoirs d'une technologie encore mal maitrîsée.

Cellules souches, clonage, thérapie cellulaire…, des notions souvent mal connues et qui pourtant portent aujourd'hui d'immenses espoirs thérapeutiques pour des maladies incurables. C'est sur cette méconnaissance que germent depuis quelques années les annonces médiatisées de certains laboratoires et les fantasmes d'un public tour à tour conquis puis effrayés par les progrès de la biologie cellulaire. Face à face, les défenseurs de la vie drapés des lois de bioéthique, et les équipes de chercheurs et leurs malades qui pensent toucher du doigt la guérison. Alors, clone ou pas clone ?

Qu'est-ce qu'une cellule souche ?

Contrairement aux végétaux, les cellules animales perdent lors du développement embryonnaire une caractéristique fondamentale : la totipotence. Une cellule totipotence (ou pluripotente) est capable de se différencier en n'importe quel type de tissu, os, muscle, foie, peau, cellule nerveuse : on l'appelle alors cellule souche. C'est le cas des cellules constituant l'embryon jusqu'au début de la troisième semaine de développement, à partir de laquelle les premières structures identifiables vont apparaître et du même coup, la totipotence des cellules disparaître.
Le caractère différencié d'une cellule résulte d'un " blocage " génétique induit par l'environnement cellulaire. En effet, nous commençons à connaître les facteurs qui permettent à une cellule de savoir où elle se trouve dans l'embryon en formation et ce qu'elle doit faire. Par exemple, une molécule, l'acide rétinoïque, présente dans le milieu intercellulaire, donne aux cellules une vision en trois dimensions de l'embryon grâce à son gradient de concentration. L'acide rétinoïque, la concentration cellulaire, l'environnement cellulaire en général et la communication intercellulaire vont décider de l'expression de gènes particuliers, appelés gènes à Homeobox, qui sont disposés à la queue leu leu sur un chromosome, définissant ainsi la succession de segments (tête, thorax, abdomen) à construire. Ils s'activent et s'inhibent mutuellement, au point qu'ils imposent à la cellule un verrouillage de l'expression génétique correspondant à sa situation dans l'organisme. Les tissus et les organes vont se former ainsi. Dans l'organisme adulte, ces facteurs conjugués vont imposer à une cellule de la peau de ne se diviser qu'en cellules épidermiques. Pourquoi de tels verrous ? Peut-être pour éviter l'anarchie qui guette, celle notamment des cellules cancéreuses. Toujours est-il que le verrou est solide, seules quelques cellules sur plusieurs millions sorties de leur environnement tissulaire retrouve la totipotence originelle.
Des cellules souches adultes existent dans l'organisme, en particulier dans la moelle osseuse où elles permettent le renouvellement des cellules sanguines, ou encore les cellules reproductrices, qui, à un certain stade de leur évolution ont encore la totalité de leurs chromosomes. Mais elles restent difficilement accessibles et les derniers travaux effectués n'ont pas apporté les résultats espérés : ils sont difficilement reproductibles et le caractère indifférencié des cellules obtenues et amplifiées n'est pas démontré. La seule source prometteuse de cellules souches reste donc les embryons surnuméraires actuellement congelés et stockés, ayant fait l'objet d'un abandon de projet parental et dépourvus de couples d'accueil, (il semble aujourd'hui bien difficile de connaître le nombre exact de ces embryons : entre 10 000 et 60 000).

Thérapie génique, thérapie cellulaire ?

La thérapie génique qui consiste à modifier l'expression d'un gène pour corriger un dysfonctionnement (surexpression ou non expression) reste difficilement applicable à l'échelle d'un organisme. Les vecteurs viraux, utilisés pour leur caractère infectieux, n'ont pas permis de résoudre les problèmes que posent notamment l'intégration d'un nouveau gène et le contrôle de son expression.
La thérapie cellulaire apporte un nouvel espoir aux malades atteints de maladie incurables telles que Alzheimer, Parkinson, le diabète, ou encore la leucémie en proposant un nouveau modèle thérapeutique. Au lieu de changer l'expression génétique des cellules malades, on implante des cellules saines obtenues à partir de cellules souches dont on a orienté la différentiation. Seul bémol, ces cellules peuvent induire un phénomène de rejet, même si l'organisme semble plus tolérant à leur égard. Il faut donc associer à leur injection dans l'organe cible un traitement immunosuppresseur, sauf dans le cas de maladie neurodégénérative car le système nerveux central est isolé du reste de l'organisme par une barrière : la barrière hémato-encéphalique.

Pourquoi le clonage thérapeutique?

Supprimer les risques de rejet est tentant, d'autant plus que le clonage permet de s'affranchir de l'utilisation des embryons surnuméraires. Le clonage thérapeutique pourrait être la voie la plus directe vers la production de lignée de cellules souches génétiquement quasi-identiques aux cellules du malade.

Quel est son principe ?

Pour rendre à une cellule tout son potentiel de différentiation (totipotence), on a vu qu'il convient de l'isoler de son environnement tissulaire. Or, dans la plupart des cas, le noyau reste bloqué, notamment parce que son cytoplasme garde la " trace " de cet environnement. En extrayant le noyau et en l'injectant dans un ovule préalablement énuclée, on augmente les chances de retour à l'état indifférencié. C'est ce qu'avait annoncé avoir réussi l'équipe de Hwang Woo-suk, avec un taux très élévé puisque 31 embryons avaient été soit disant obtenus avec seulement 182 ovules.

Et le clonage reproductif ?

Cette annonce faite en Corée le 19 mai dernier s'est révélée n'avoir aucun fondement scientifique. Mais tout indique que le clonage humain sera rapidement à la portée de tout bon laboratoire. Mais ne nous trompons pas, elle ne résout pas le problème fondamental du clonage reproductif, condamné par ailleurs par l'ensemble de la communauté internationale. Car l'écueil majeur, dont Dolly, première brebis clonée, a souffert, est qu'une cellule adulte, clonée ou non, totipotente ou différenciée, garde en mémoire son âge biologique.

L'âge de ses cellules !

En effet, les chromosomes ont une particularité qui est la fragilité de leurs extrémités. Cette fragilité est masquée par des " embouts " qui sont des séquences répétées d'ADN formant une épingle. Ces embouts, ou télomères, ont une longueur donnée fixée par le nombre de répétition et différente d'un individu à l'autre. A chaque division cellulaire, un segment des télomères n'est pas reproduit et ceux-ci raccourcissent. Lorsque la longueur des télomères est insuffisante pour qu'une division n'affecte pas les gènes portés sur les chromosomes, la cellule ne se divise plus et entre en sénescence. On comprend aisément le problème rencontré par Dolly. L'ensemble de ses cellules provenant d'un œuf dont le noyau était celui d'une brebis adulte, Dolly est née avec un nombre de répétition trop faible, la soumettant à des maladies induites par le vieillissement. Dolly avait l'âge des télomères de sa mère.

Cette réalité biomoléculaire est un garde-fou face au risque de clonage reproductif chez l'Homme. Mais une enzyme, la télomérase, pourrait bien un jour permettre à la recherche de s'affranchir de cet écueil et dans le même temps, résoudre l'irréversible vieillissement. Car la télomérase allonge les télomères, agissant comme une cure de jouvence cellulaire. Hélas, elle n'est pas exprimée dans les cellules somatiques (non-sexuelles). De plus, il a été montré que dans les cellules cancéreuses, dont le cycle de multiplication est devenu anarchique, le gène de la télomérase est activé. Ces cellules qui se multiplient à l'infini deviennent de ce fait immortelles.

On le voit, la télomérase pourrait apporté une nouvelle voie thérapeutique à la lutte contre le cancer, à condition de pouvoir inhiber l'expression de cette enzyme dans les cellules des tumeurs. Mais dans le même temps, contrôler son expression permettrait à la fois d'augmenter la durée de vie des cellules, et de remettre à zéro l'horloge biologique du noyau introduit dans l'ovocyte dans le but de clonage reproductif. Ainsi serait levé l'obstacle majeur à une pratique qui reste condamner par le Monde entier. N'oublions pas que c'est le brassage génétique et donc la diversité qui garantit la pérennité de toute espèce.


Clonage, embryon, bioéthique… Pourquoi une telle confusion ?

Nul besoin d'embryons pour cloner une cellule. Un ovocyte suffit. Les embryons restent par ailleurs pour l'instant la meilleure source de cellules souches. Des embryons de deux semaines maximum car au delà, la différenciation cellulaire commence, les rendant inutilisables. Face aux associations qui défendent le droit à la vie de ces amas de cellules, les chercheurs répondent que la Loi permet en France une interruption volontaire de grossesse (IVG) jusqu'à la dixième semaine. Que pèsent alors ces deux semaines de développement ? En fait, la question centrale, empreinte d'influences cultuelles, reste la suivante : quand commence la vie ?

Difficile d'apporter une réponse scientifique à cette question, surtout si l'on considère la vie comme un potentiel émanant d'une individualité génétique. Car cette définition qualifie alors non seulement l'œuf fécondé, mais aussi et surtout la cellule issue d'un clonage réalisé à partir d'un noyau et d'un ovocyte énuclée provenant de donneurs différents. Car il ne faut pas perdre de vue qu'une infime partie de notre patrimoine génétique n'est pas nucléaire, mais mitochondriale (les mitochondries sont des organites cytoplasmiques qui proviennent tous de l'ovocyte). Aussi - et sauf si le noyau introduit vient d'une cellule somatique de la femme qui a donné dans le même temps l'ovocyte, auquel cas le clone lui sera génétiquement identique - les lignées de cellules obtenues par clonage diffèreront suffisamment pour que l'originalité génétique puisse être établie. Le législateur devra tranché de façon définitive sur cette question, en définissant sans ambiguïté la notion de vie. Le flou actuel est, dans notre pays en tout cas, un frein à la recherche.

Copyright 2005 - 2008 © sciencesetnature.org - Olivier FRIGOUT
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